LA BALANCE BÉNÉFICES / RISQUES DU TRAITEMENT HORMONAL DE LA MÉNOPAUSE (THM) Source : Dr CHRISTIAN JAMIN congrès anti-aging mars 2006 (Paris, France) Le traitement hormonal de la ménopause (THM), après avoir été paré de toutes les vertus, est à ce jour souvent décrié, il est difficile ,de se faire une opinion claire sur la réalité des risques encourus par les patientes . Ceci est d’autant plus vrai que les études de qualité sont américaines utilisant des traitements non prescrits en France ,du fait de l’absence d’implication des pouvoirs publics dans la recherche dans ce domaine en France et des firmes pharmaceutiques (du fait de la non brevetabilité des hormones naturelles), Les avantages du THM La qualité de vie II ne fait de doute pour personne que le THM l’ améliore avec un effet net sur les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et la sécheresse vaginale. Ces effets sont dose-dépendants et l’utilisation des doses mini­mum efficaces sur la durée minimum nécessaire comme proposée par l’AFSSAPS est raisonnable, bien que les courtes durées et les faibles doses n’aient jamais démontré une plus grande innocuité que les doses standard . Il semble acquis aussi que les bénéfices sur la QdV disparaissent chez les femmes plus âgées en l’absence de bouffées de chaleur. Aucune étude ne permet de savoir si le THM en post ménopause immédiate améliore la QdV de femmes dénuées de bouffées de chaleur ..

En terme de sexualité il est prouvé que l’amélioration de la sécheresse vaginale améliore la qualité des rapports sexuels et par ce biais la libido. En revanche pour obtenir un effet direct sur la libido il faut soit ajouter des androgènes ou plus simplement donner de la tibolone. La prévention de la perte osseuse et de l’ostéoporose post ménopausique. Le THM a sans conteste démontré son efficacité dans la prévention du risque de perte osseuse post-ménopausique ainsi que du risque fracturaire. Il a été démontré que les estrogènes administrés en début de ménopause prévenaient la perte osseuse post-ménopausique et qu’il s’agissait d’une prévention de la diminution du con­tenu minéral osseux ou de l’altération de la structure osseuse (micro- architecture). Cet effet se poursuit tout au long de la prise du traitement et la perte osseuse reprend son rythme normal à l’arrêt de la substitution hormonale. Les femmes sous traitement ont un contenu minéral osseux supérieur à celles qui n’en ont jamais pris ou qui ont cessé d’en prendre. Si l’on compare à des femmes qui n’ont jamais pris de traitement des femmes qui ont commencé ou tôt ou tard un THM, seules celles encore sous traitement au moment de l’évaluation ont un contenu minéral osseux différent de celui des femmes n’ayant jamais utilisé le traitement. En revanche les femmes ayant utilisé dans le passé un THM ont un contenu minéral osseux peu différent de celles n’en ayant jamais utilisé. Une petite différence doit cependant être notée : lorsque ie traitement a été commencé tôt après le début de la ménopause, il persiste à distance un petit effet bénéfique. Lorsqu’on compare le contenu minéral osseux des femmes en cours de traitement, on constate que celles qui ont com­mencé la prise d’hormones tout de suite après la ménopause ont un contenu minéral osseux sur tous les sites supérieur à celui des femmes ayant commencé le traitement à distance de la ménopause. Il existe un effet dose apparent des estrogènes sur la perte osseuse post ménopausique. En réalité ce n’est pas tout à fait le cas : plus la dose d’estrogènes augmente, plus le pourcentage de femmes qui perdent de l’os diminue. Ainsi si l’on prend l’administration par patch en post ménopause immédiate, environ 80% des femmes sous placebo perdent de l’os ; ce chiffre tombe à 50% avec 25 microgrammes d’estradiol, à 25% avec 50 microgrammes et à moins de 10% avec 100 microgrammes. Avec l’âge, au fur et à mesure que le remaniement osseux s’amenuise, les doses d’oestrogènes peuvent être revues à la baisse pour un maintien du contenu minéral osseux.

Le risque fracturaire est diminué chez les femmes en cours de traitement, que celui-ci ait été débuté tard ou tôt. La diminu­tion du risque fracturaire est cependant plus importante chez les femmes ayant débuté le traitement tôt après la ménopause. L’efficacité préventive du THM s’observe quel que soit le groupe de femmes étudié, en particulier la diminu­tion du risque relatif de fracture est le même quel que soit l’âge, le poids, le statut tabagique, l’histoire des chutes et les antécédents personnels ou familiaux de fracture, la prise de calcium, l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif antérieur et le poids. Après l’arrêt du traitement le bénéfice en termes de contenu minéral osseux de même qu’en termes de risque fracturaire, tant au niveau vertébral que fémoral, sem­ble disparaître rapidement. La dose d’oestrogènes nécessaire à la diminution du risque fracturaire n’est pas aujourd’hui déterminée, cette baisse est prouvée avec les doses dites classiques (50 microgrammes par patch). Pour les doses plus faibles rien n’est prouvé. En revanche le type d’estrogènes (en dehors de Pœstriol) et sa voie d’administration sont sans importance. Pour la tibolone l’effet anti fracturaire à été confirmé.. Pour conclure on peut dire à ce jour que l’efficacité du THM en termes de contenu minéral osseux est d’autant plus impor­tant que le traitement a été commencé plus tôt et poursuivi sur une longue durée. Le bénéfice pour le contenu minéral osseux s’amenuise rapidement avec l’arrêt du traitement. Pour le risque fracturaire la diminution est elle aussi d’autant plus importante que le traitement a été débuté tôt et pris pendant longtemps. Cependant le traitement reste efficace quel que soit l’âge auquel il a été débuté, y compris pour des débuts très tardifs. Ceci peut s’expliquer ainsi : il existe en début de ménopause une destruction de la micro architecture osseuse, ce qui entraîne une baisse du contenu minéral osseux et une fragilisation de l’os. Sous traitement hormonal les estrogènes ralentissent fortement cette altération de la micro­architecture ainsi que la diminution de la charge calcique. Or si le traitement est débuté tardivement la destruction de la micro-architecture a déjà eu lieu et est irréversible. Le traitement hormonal substitutif n’agit alors plus que sur la diminu­tion de la charge classique et la poursuite de la destruction de la trame protéique. Ainsi un traitement débuté tardivement diminue le risque fracturaire mais ne sera jamais aussi efficace que si, ayant été débuté tôt, il avait prévenu les altérations irréversibles de la structure osseuse. Il existe par ailleurs des effets anti-frac-turaires des traitements hormonaux de la ménopause, par un autre biais que la structure osseuse ou son contenu en cal­cium. La diminution du risque fracturaire à distance de la ménopause est beaucoup trop rapide pour être expliquée par ces simples phénomènes structurels.

Ainsi, pour être efficace en termes osseux, le THS doit être débuté tôt et poursuivi très longtemps.
   Le cancer du côlon Depuis de nombreuses années les études épidémiologiques étaient en faveur d’un effet préventif du THM sur le cancer colique. Une récente étude chez des femmes de 63 ans en moyenne confirme cet effet bénéfique . Cependant cette baisse des découverte de cancer du colon apparaît dès la première année de traitement ce qui n’est pas compatible avec un effet protecteur vrai, il pourrait ne s’agir que d’un retard au diagnostic.

Les risques du traitement hormonal substitutif dépendent du terrain, de l’âge et de la durée de celui-ci. Ces trois notions sont extrêmement importantes. Les lithiases biliaires II est connu depuis longtemps que la prise orale d’oestrogènes modifie la composition de la bile vers un risque lithogène Le risque a été confirmé en particulier dans l’étude HERS (2) randomisée versus placebo OR=1,38(1,00-1,92). La modi­fication de la bile n’est pas observée avec l’administration cutanée des oestrogènes, ce qui rend optimiste pour cette voie d’administration sur ce point. Le risque thromboembolique veineux L’administration orale d’oestrogènes s’accompagne de modifications des facteurs de coagulation veineux d’ou un risquue accru de trombose . Le risque d’embolies pulmonaires est augmenté dans les mêmes proportions. Le risque de thrombose veineuse est maximum en en début de traitement, mais se poursuit tout au long de sa durée, pour peu qu’il soit administré par voie orale. Comme le risque spontané est rel­ativement faible à l’âge de 50 ans, l’augmentation du risque attribuable hors des femmes à risque (thrombophilie, surpoids, immobilisation...) est modeste jusqu’à l’âge de 65 ans. Au delà l’augmentation du risque spontané rend la poursuite du traitement beaucoup moins acceptable. 65 ans est précisément l’âge auquel le THS est efficace en termes de diminution du risque fracturaire. Le risque thrombo-embolique veineux est très loin d’être négligeable chez les femmes au delà de 60 ans .. La publication de Scarabin (Lancet 2003) semble innocenter l’administration cutanée des estrogènes vis-à-vis de ce risque comme le lais­sait. La tibolone n’active pas les facteurs de coagulation .

En première approche on peut donc dire que si un THM est prescrit pour la prévention fracturaire, l’utilisation des formes orales est contre-indiquée au-delà d’un certain âge, âge mal défini correspondant cependant à celui de la prévention frac­turaire. En tout état de cause, pourquoi utiliser une forme orale quel que soit l’âge si nous disposons d’autres traitements plus sûres ? Le risque coronarien

Le risque coronarien n’a été démontré qu’avec l’estrogénothérapie orale administrée en association avec du médroxyprogestérone acétate, et même s’il existe des arguments pour penser que cette augmentation du risque serait moindre ou inexistante avec les formes non orales, rien ne permet aujourd’hui de l’affirmer. En revanche la responsabilité du progestatif est bien mise en exergue . Le risque coronarien est maximum en début de traitement, mais là encore le risque spontané augmentant avec l’âge, le risque attribuable est relativement faible chez les femmes récemment ménopausées, mais devient préoccupant au-delà d’un cer­tain âge, surtout lors de l’induction tardive des traitements. Enfin le modèle expérimental de la guenon castrée nous a appris que l’effet bénéfique sur l’athérome de l’hormonothérapie ne s’observait que si celle-ci était débutée rapidement après la ménopause. Si celle-ci est débutée tardivement elle perd cette vertu. Les accidents vasculaires cérébraux . L’augmentation en risque attribuable est faible de 0,1 cas supplémentaire pour 100 femmes par an. Mais en fonction de l’âge cette augmentation n’est pas homogène et le sur risque s’observe prin­cipalement chez les femmes de plus de 70 ans. Une élévation de la tension artérielle observée sous oestrogènes con­jugués équin par voie orale dans peut en partie être incriminée. Ici encore les effets de la prise orale d’œstrogène sur le foie en stimulant le système rénine angiotensine ont pu jouer un rôle néfaste. Si on intègre ceci dans le risque global, l’augmentation du risque artériel, coronarien et vasculaire cérébral est maximum en termes de risque attribuable à l’âge où le traitement est efficace sur le risque fracturaire alors que l’objectif du THM est préventif de l’ostéopénie en particulier mais pas curatif. Les démences On attendait une diminution des risques de démence en particulier de maladies d’Alzheimer sous THM et c’est une aug­mentation qui a été observée +0,02 cas pour 100 femmes par an. Les fonctions cognitives ont aussi été faiblement per­turbées statistiquement par le traitement. Il n’est pas possible actuellement de comprendre ces résultats du fait de la contradiction entre les effets connus des stéroïdes et cette augmentation des démences. Il faut probablement y voir la conséquence de micro thromboses des vais­seaux cérébraux induites par ce traitement. Le cancer du sein Jusqu’en 1997 il y a eu environ 60 études sur l’association potentielle entre THM et cancer du sein. Les résultats de ces études étaient tellement discordants qu’il était impossible de se faire une opinion. Ces études portaient sur des populations en post ménopause immédiate et la majorité des traitements ne comportaient que des oestrogènes. Il est aujourd’hui admis que le risque augmente avec la durée du traitement. Globalement le risque est relativement faible mais il semble que sur de longues durées de traitement (10 ou 15 ans) il devienne élevé. On manque de données sur l’influence des traitements sur de très longues durées. En effet s’il s’agit d’un risque de promotion, il serait logique de constater une diminution après un certain temps. Cette diminution, possible d’après certains travaux, est cependant loin d’être prouvée. L’augmentation du risque disparaît rapidement à l’arrêt du traitement : il s’agit donc probablement d’un phénomène de promotion de cancers existants. Ainsi comme le risque spontané de cancer du sein augmente avec l’âge,la révélation de ces cancers par stimulation exogène augmente elle aussi . promotion maximum avec l’association LE risque serait minimum avec l’association oestrogènes progestérone ou la tibolone. L’influence des traitements sur la mortalité globale par cancer du sein est aujourd’hui encore objet de débats. Il reste admis que les cancers découverts seraient de forme histologique mieux dif­férenciée et de meilleur pronostic. Pour conclure, on se trouve donc face à ce paradoxe : le THM a une efficacité prouvée vis à vis de la prévention de la perte osseuse et du risque fracturaire, à la condition que celui-ci soit débuté tôt et poursuivi longtemps. Le risque est dimin­ué même s’il est commencé de manière tardive. Si le traitement testé est commencé tôt et poursuivi longtemps, les béné­fices osseux sont à terme obérés par l’augmentation du risque attribuable en termes vasculaires (AVC surtout) et par l’aug­mentation du risque de cancer du sein. Si ce traitement est commencé tard, son efficacité fracturaire existe même si elle est moindre, mais dans ce cas c’est l’induction du traitement qui devient dangereuse en termes vasculaire, sachant que nous disposons de peu de données pour le sein,les traitements de courte durée chez les femmes d’un âge avancé ne semblent pas augmenter le risque de cancer du sein Les arguments sont nombreux pour penser que l’utilisation d’oestradiol par voie cutanée, seul chez les femmes hystérectomisées, ou associé,pour protéger l’uterus, à de la progestérone naturelle par voie orale ou à un progestatif délivré par voie endouterine à l’aide d’un sterilet induirait un rapport bénéfice /risque très favorable mais nous manquons encore de recul

Y a-t-il d’autres stratégies ? Le THM est efficace dans la première partie de la ménopause sur la symptômalogie ménopausique et sur la préservation de la micro-architecture osseuse. Pour peu que les traitements soient bien choisis et les terrains sélectionnés, il ne sem­ble pas y avoir d’inconvénient majeur à l’utilisation de ces traitements hormonaux en début de ménopause sur des durées de 5 ans environ et peut être même au delà. L’arrêt du traitement fait disparaître le bénéfice osseux, il faut donc chez les femmes à risque trouver une solution ultérieure.

Le raloxifène donne les mêmes inconvénients au niveau veineux et on ne sait rien sur son influence sur les risques artériels. Il n’a pas d’effet, même au contraire, sur le risque mammaire. Malheureusement ce traitement n’a démontré d’ef­ficacité que sur les fractures vertébrales : il pourrait donc malgré tout représenter une réponse au problème posé en relais chez les femmes n’ayant qu’un risque vertébral.

Les biphosphonates ont eux démontré une efficacité au niveau fémoral et vertébral en prévention de la perte osseuse, y compris avec de faibles doses, et en diminution du risque fracturaire avec les doses classiques. Ils pourraient représen­ter une solution chez les femmes chez qui on arrête un THM après la durée définie ci-dessus, chez les femmes à risque osseux évalué sur le contenu minéral osseux. Cependant nul ne sait quelles seraient les conséquences de l’utilisation au-delà de 10 ans de ce type de traitement.

La tibolone pourrait, elle, être proposée en début de ménopause à la place du traitement hormonal classique ou en relais de celui-ci. Elle est en effet efficace sur la symptômatologie ménopausique. La tibolone prévient la perte osseuse post-ménopausique au même titre que les traitements estrogéniques et représente donc indiscutablement un outil dans la prévention . Des travaux sur le risque fracturaire sont en cours : son effet anti-fracturaire est équivalent à celui du THM. Certains arguments biochimiques, certaines études cliniques suggèrent que ce traitement n’aurait pas les mêmes incon­vénients mammaires que le traitement hormonal classique, ce qui permettrait de le poursuivre bien au-delà des durées admises aujourd’hui pour le THM. Les travaux disponibles sur le risque veineux ne nous donnent pas les mêmes inquié­tudes qu’avec le THM oral. Nous manquons en revanche de résultats sur le risque vasculaire artériel, coronarien et vas­culaire cérébral . La tibolone pourrait donc représenter un traitement alternatif intéressant pour la prévention du risque fracturaire, grâce à une utilisation de plus longue durée. La prise en charge du syndrome climatérique par le THM (au mieux oestradiol cutané+progestérone naturelle) ou tibolone ne pose ainsi pas de réel problème tant en terme d’efficacité que de tolérance. La prise en charge préventive du risque d’ostéoporose est aujourd’hui encore ouverte à discussion. Le THM, soit œstroprogestatif, soit tibolone, peut être utilisé dans la prévention de l’altération de la micro-architecture osseuse. Il doit être interrompu au fur et à mesure que les fac­teurs de risque vasculaire et mammaire apparaissent : un relais est donc nécessaire (sauf pour l’oestradiol cutané seul chez la femme hystérectomisée), soit par le raloxifène, soit par les biphosphonates, sachant qu’aujourd’hui ni l’un ni l’autre ne représentent de solution validée sur de très longues durées de traitement. Il est possible que la tibolone puisse être poursuivie bien au-delà des durées admises aujourd’hui pour le THM, mais il faut attendre les résultats des études en cours pour pouvoir être affirmatif. (Pour ce qui est de l’association oestradiol cutané+progestérone naturelle il est à crain­dre que nous n’ayons jamais la réponse).